A décima temporada começa com a busca frenética de Sam pelo seu irmão desaparecido, que se foi sem deixar rastros. A estrada para recuperar o instável Dean leva Sam a caminhos obscuros, com consequências que vão afetar profundamente os irmãos. Enquanto isso, Castiel precisa recolher os pedaços deixados como consequência da campanha de Metatron.